米开朗琪罗在完成《大卫》这尊雕塑作品后，接着受任去创作梵蒂冈西斯廷教堂的天顶壁画《创世纪》。西斯廷教堂的整个屋顶呈长方形，长 36.54米，宽13.14米，平面达480平方米；在这里，米开朗琪罗需要长时间地仰头绘画，《创世纪》经由米开朗琪罗花了四年零五个月的时间才告完成，其艰辛程度可想而知。米开朗琪罗用超凡的智慧和毅力完成的巨幅天画《创世纪》是迄今为止世界上最大的天顶壁画，整个作品场面宏大，人物多达300多个，人物刻画也震撼人心，被视为米开朗琪罗在绘画方面的杰出代表作。
此后，米开朗琪罗又陆续创作了《摩西》《被缚的奴隶》《昼》《夜》《晨》和《暮》等雕塑作品，以及又在西斯廷教堂花六年时间完成的壁画《最后的审判》等，为人类创造了无与伦比的艺术美。
可以说，米开朗琪罗一生追求艺术的完美，坚持自己的艺术思路，他的风格影响了几乎三个世纪的艺术家。1564年，89岁高龄的米开朗琪罗在罗马去世，他在生前与死后都为世界留下了极具震撼力的影响，他在雕塑方面的造诣被视为欧洲文艺复兴时期的最高峰。米开朗琪罗还与拉斐尔、达·芬奇被后人并称为“文艺复兴后三杰”。1982年，小行星3001以米开朗琪罗的名字命名，表达了后人对他一生追求完美的创作事业的尊敬。